Jak obelstít imunitní systém

Cukerné vizitky a sigleky

Náš imunitní systém má proti rakovině i bakteriálním nákazám vyvinuté důmyslné obranné mechanismy. Aby je ale mohl použít, musí nejdříve poznat, které buňky do těla patří a které už představují hrozbu. K tomu slouží imunitním buňkám sacharidové („cukerné“) struktury na povrchu buněk – něco jako vizitka, která rozhodne, zda buňka projde, nebo bude zničena.

Právě tyto sacharidové „vizitky“ rozpoznávají receptory zvané sigleky, které se nacházejí na povrchu imunitních buněk. Každý z nich má specifickou roli – některé imunitní odpověď aktivují, jiné naopak umí „sešlápnout brzdu“ a odpověď utlumit, aby nedocházelo k útokům proti vlastním buňkám. Společné ale sigleky mají jedno: všechny rozpoznávají kyselinu sialovou, drobnou devítiuhlíkatou molekulu, která často zdobí povrchové proteiny našich buněk a slouží jako klíčový komunikační signál.

Jak vetřelci klamou imunitu?

Za normálních okolností tento systém pomáhá imunitě odlišovat „vlastní“ od „cizího“. Jenže evoluce je vynalézavá – a některé nádory (například melanom nebo rakovina slinivky) i patogeny (bakterie Neisseria meningitidis, Streptococcus skupiny B či viry HIV-1, Ebola nebo v posledních letech všem známý SARS-CoV-2) dokáží tuto strategii zneužít. Povrch svých buněk a obálek totiž převlečou za naše vlastní buňky, napodobí jejich cukerné struktury a tím se před imunitními buňkami skryjí.

Významným hráčem v tomto procesu je receptor Siglec-7, který se nachází na tzv. NK buňkách (natural killer cells). Tito „přirození zabijáci“ dokáží rychle likvidovat nádorové nebo virem infikované buňky. Pokud však Siglec-7 rozpozná sialované struktury, vyšle do NK buňky signál „neútočit“ – a tím může nádor či patogen získat výhodu.

Český příspěvek k výzkumu

Klíčovým předpokladem pro detailní výzkum těchto mechanismů byla práce týmu RNDr. Ondřeje Vaňka, Ph.D. na Přírodovědecké fakultě UK. Vědci připravili a charakterizovali hned několik variant extracelulární části receptoru Siglec-7, popsali jeho stabilní dimerizaci a vyvinuli metodiku, která umožnila produkci dvojitě izotopově značeného proteinu (¹³C/¹⁵N) v savčích buňkách. Díky tomu se otevřela možnost studovat Siglec-7 pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) v detailu, jaký byl dosud nedostupný. Právě tyto rekombinantní proteiny připravené na PřF UK pak sehrály zásadní roli v dalších mezinárodních studiích, které zkoumaly, jak receptor Siglec-7 rozpoznává nádorové gangliosidy nebo kapsulární polysacharidy patogenních bakterií.

GD3: falešná vstupenka nádorů

Siglec-7 se zaměřuje na cukerné struktury gangliosidů, což jsou glykolipidy hojně zastoupené v nervové soustavě. Zvláštní pozornost si ale získal gangliosid GD3, který je často nadměrně produkován v nádorových buňkách. Tento glykolipid se váže přímo na Siglec‑7 na NK buňkách, spouští inhibiční signál a nádor tak získává ochranu před zabitím. Díky kombinaci moderních metod – NMR, fluorescenčních testů a počítačového modelování – se vědcům podařilo popsat molekulární detaily vazby Siglec-7 právě s gangliosidem GD3.

Studie ukázala, že vazba gangliosidů k Siglec-7 je zajištěna především aminokyselinou arginin v pozici 124, která vytváří stabilní kontakt se sialovou kyselinou. Důležité jsou také konformační rozdíly mezi jednotlivými gangliosidy – tedy to, jak jsou cukerné části prostorově uspořádány. Ty mohou zásadně rozhodnout o tom, zda Siglec-7 strukturu rozpozná a vyšle brzdící signál. Tím se potvrzuje role Siglec-7 jako glyko-imunitního kontrolního bodu (tzv. checkpointu), který nádorové buňky dokáží využít k utlumení cytotoxické reakce NK buněk. Detailní znalost struktury těchto interakcí otevírá cestu k novým možnostem imunoterapie – od protilátek přes vakcíny až po malé molekuly cíleně blokující osu Siglec-7–gangliosidy.

Bakterie v cukernatém brnění a cesta k novým terapiím

Na výsledky týmu dr. Vaňka navazují ve spolupráci i další nedávné studie, zaměřující se na roli receptoru Siglec‑7 v interakci s povrchovými sialovanými sacharidy patogenních bakterií jako je Neisseria meningitidis, původce meningitidy, či Fusobacterium nucleatum, bakterie zcela běžná nejen v naší dutině ústní, avšak bohužel i v celé řadě nádorů, např. u kolorektálního karcinomu. I zde se ukázalo, že Siglec‑7 hraje roli „molekulární brzdy“ imunity. Poznatky z těchto studií nejen odhalují sofistikované strategie, jakými se patogeny a nádory brání imunitnímu útoku, ale také otevírají cestu k novým formám nádorové imunoterapie – například blokováním vazby Siglec-7, aby tělo opět rozpoznalo „nepřítele“.